Alpha-1-Antitrypsin-Mangel und die Leber

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Alpha-1 und die Leber: Funktionen der Leber

Die Leber ist die zentrale Drehscheibe im Stoffwechsel des Menschen. Sie verarbeitet die Nährstoffe aus dem Darm, also Eiweiße, Fette und Kohlenhydrate. Aus diesen Substanzen werden neue Stoffe für den Körper hergestellt. Die Leber ist außerdem wichtig für die Entgiftung von Medikamenten und anderen körperfremden Stoffen.

Beschwerden bei Leberfunktionsstörungen

Im Unterschied zu anderen Organen, deren Störung man leicht bemerken kann, ist die Leber ein »Arbeitstier, das sich nicht beschwert«. Von der Leber ausgehende Beschwerden sind wenig spezifisch. Müdigkeit, Unwohlsein oder leichte Druckschmerzen im Bauch können auftreten. In den meisten Fällen aber bleibt eine Leberfunktionsstörung lange völlig unbemerkt. Daher wird ein Arzt selten oder erst spät aufgesucht, wodurch eine Leberproblematik auch oftmals erst spät festgestellt wird. Beim Alpha1-Antitrypsin-Mangel ist zudem das Bewusstsein, dass es auch häufig zu einer Leberschädigung kommen kann, nicht ausgeprägt.

Die Leber ist unglaublich widerstandsfähig gegenüber akuten Schädigungen. Wirken jedoch wiederholte Schädigungen auf die Leber ein, kann sich mit der Zeit ein chronischer Umbau des Lebergewebes entwickeln. Dabei gehen Leberzellen verloren und stattdessen bildet sich Bindegewebe mit Narben in der Leber. Über Jahre und Jahrzehnte entwickelt sich so eine Vernarbung der Leber (Leberfibrose) und als Endstadium die sogenannte Leberzirrhose.

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Ursachen einer Leberzirrhose

Zahlreiche chronische Leberbelastungen, wie die Virusinfektionen Hepatitis B und C, ein zu hoher Alkoholkonsum oder Einnahme bestimmter  Medikamente (z.B. das Schmerzmittel Paracetamol) können zur Entwicklung eines Leberschadens bis hin zur Leberzirrhose führen. Zu den anderen Auslösern gehören Übergewicht bzw. Fehlernährung, insbesondere wenn ein Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit) dazukommt. Ferner gibt es verschiedene sogenannte Autoimmunkrankheiten, die über einen chronischen Entzündungsprozess zu einer Leberzirrhose führen können.

Beim Alpha1-Antitrypsin-Mangel ist die Entwicklung eines chronischen Leberschadens bis hin zur Leberzirrhose und zum Leberkrebs leider eine recht häufige Komplikation – bis zu 50% (!) aller erwachsenen Alpha1-Patienten entwickeln eine relevante Leberschädigung, unabhängig von ihrem Genotyp! Das bedeutet, dass auch heterozygot Betroffene (Träger) dieses Risiko in sich tragen. Deshalb ist es gerade für uns Alphas so wichtig, Untersuchungen der Leber regelmäßig durchführen zu lassen.

Leberbeteiligung beim Alpha-1-Antitrypsin-Mangel

Bei gesunden Menschen wird das Alpha1-Antitrypsin-Molekül in der Leberzelle hergestellt und gelangt von dort aus in die Blutbahn. Beim Alpha-1-Antitrypsin-Mangel wird ein verändertes Eiweiß hergestellt. Es bleibt in der Leberzelle quasi stecken, lagert sich in den Leberzellen ab und schädigt auf Dauer das Gewebe. Man kann daher auch von einer »Proteinverstopfung« der Leber sprechen. Damit ist die Situation in der Leber ganz anders als die in der Lunge, denn die Lunge leidet unter einem Mangel an Alpha-1-Antitrypsin. Leberveränderungen sind beim Alpha-1-Antitrypsin-Mangel die zweithäufigste Ursache für eine verminderte Lebensqualität und Lebenserwartung.

Zwei Altersgruppen sind besonders von der Lebererkrankung beim Alpha-1-Antitrypsin-Mangel betroffen: Säuglinge und Kinder sowie Erwachsene ab dem 40. Lebensjahr. Der Alpha-1-Antitrypsin-Mangel ist bei Kindern die häufigste Erbkrankheit, die zur Lebererkrankung führt. Ein sehr kleiner Anteil von 2-3% der Kinder mit homozygotem AAT-Mangel entwickelt so früh eine Leberzirrhose, dass bei ihnen bereits in den ersten Lebensjahren eine Lebertransplantation notwendig wird.

Bei Jugendlichen und im jungen Erwachsenenalter treten Leberprobleme bei Alpha-1-Antitrypsin-Mangel relativ selten auf. Jenseits des 40. Lebensjahres entwickeln jedoch bis zu 50% der Patienten mit einem schweren Alpha-1-Antitrypsin-Mangel eine Leberschädigung, besonders betroffen sind dabei Patienten mit einem homozygoten PiZZ-Genotyp. Damit verknüpft ist auch ein erhöhtes Risiko für einen Leberkrebs, selbst bei noch normwertigen Leberwerten. Aufgrund des deutlich erhöhten Risikos für die Entwicklung eines Leberkrebses sollten regelmäßige Screening-Untersuchungen stattfinden, z.B. mittels Leber-Ultraschall oder Messung der Lebersteifigkeit (siehe unten).

Alpha-1 und die Leber: Aufbau eines europaweiten Registers

Doppelte Auszeichnung für europaweites Register zur Leberbeteiligung bei Alpha1-Antitrypsin-Mangel 

Der Alpha1-Antitrypsin-Mangel (AAT-Mangel) ist eine häufig übersehene, erbliche Stoffwechselerkrankung. Neben einer Lungenerkrankung führt der AAT-Mangel bei bis zu 50 Prozent der Patienten zur Leberschädigung. Obwohl die Leberbeteiligung die zweithäufigste Ursache für eine verminderte Lebensqualität und Lebenserwartung bei Alpha1-Patienten ist, gibt es im Gegensatz zur Lungenbeteiligung keinen etablierten Vorsorgeplan. Um diese Lücke zu schließen, wurde ausgehend von der Klinik für Gastroenterologie, Stoffwechselerkrankungen und Internistische Intensivmedizin (Medizinische Klinik III) der Uniklinik RWTH Aachen unter der Leitung von Priv.-Doz. Dr. med. Pavel Strnad eine multizentrische Registerstudie initiiert. Diese wurde nun durch zwei europäische Auszeichnungen gewürdigt: Der Ausbau dieses Registers wird sowohl durch die Europäische Kommission (European Reference Networks „RARE-LIVER”) als auch durch die „European Association for the Study of the Liver (EASL)” finanziell und ideell unterstützt. (Quelle: https://www.ukaachen.de/)

Weitere Informationen entnehmen Sie bitte der offiziellen Pressemitteilung.

Alpha1 Deutschland gratuliert Dr. Karim Hamesch

Alpha1 Deutschland gratuliert Dr. Karim Hamesch aus Aachen zur Verleihung des DGVS Studiensiegels 2017. Die DGVS vergibt auf Empfehlung ihrer AG Komplikationen der Leberzirrhose und Prof. Jonel Trebicka ein Studiensiegel für das Konzept Multizentrische Evaluation der Entwicklung einer Lebererkrankung bei Patienten mit heterozygoter PiZ-Mutation des Alpha1-Antitrypsin-Gens von Dr. Karim Hamesch aus Aachen.

Krankheitszeichen einer Leberzirrhose

Die Leberzirrhose ist der Endzustand einer chronischen Lebererkrankung, die sich meist schleichend über Jahre entwickelt. Im Anfangsstadium kann die Entwicklung einer Leberzirrhose ggf. rückgängig gemacht werden, im Spätstadium gelingt dies nicht mehr und es kommt vermehrt zu Komplikationen. Wenn man am Körper Zeichen einer Leberzirrhose feststellt, sind bereits große Teile des Lebergewebes umgewandelt. Es handelt sich also um Spätzeichen der Erkrankung. Dazu gehören die Bauchwassersucht (Aszites) und eine Gelbfärbung der Augen und der Haut (Ikterus). Weitere schwerwiegende Komplikationen sind lebensbedrohliche Blutungen oder die Entwicklung eines Leberkrebses. Im Endstadium kann es zu einem Multiorganversagen kommen, in diesem Fall kann nur noch eine Lebertransplantation helfen.

Da das Vorliegen der sogenannten „dekompensierten Leberzirrhose“, also einer Leberzirrhose im Spätstadium mit entsprechenden Komplikationen, mit einer sehr ernsten Prognose vergesellschaftet ist, ist es von entscheidender Bedeutung, die zugrunde liegende Lebererkrankung bereits früh zu erkennen und dadurch die Entstehung dieses Zustandes zu verhindern. Bei bereits dekompensierter Leberzirrhose hilft eine engmaschige ärztliche Überwachung, weiteren Komplikationen vorzubeugen und somit die Lebensqualität und Lebenserwartung zu verbessern. Blutwerte helfen einem spezialisierten Arzt, eine Leberzirrhose zu erkennen und in Schweregrade einzuteilen. Allerdings stellen diese Veränderungen Spätzeichen der Erkrankung dar und eignen sich somit nicht für die frühzeitige Diagnose eines Leberproblems.

Früherkennung der Lebererkrankung

Wichtig ist, eine beginnende Lebererkrankung früh zu entdecken. Nur so kann die Entwicklung der vielfältigen Komplikationen einer chronischen Lebererkrankung effektiv verhindert werde. Wie schon beschrieben ist das tückische, dass eine Lebererkrankung meist keine subjektiven Beschwerden verursacht. Auch mit den gängigen Methoden ist es nur bedingt möglich, einen Leberumbau zu beurteilen.

Zur gängigen Leber-Diagnostik gehören die sogenannten „Leberwerte“ im Blut sowie ein Leber-Ultraschall. Die Blutwerte erhöhen sich in vielen Fällen, wenn kurz zuvor die Leber belastet wurde, zum Beispiel nach größerem Alkoholkonsum oder nach Einnahme leberschädigender Medikamente. Ebenso schnell erholen sich diese Werte häufig wieder. Der längerfristige Zustand der Leber kann damit dementsprechend nicht oder nur bedingt erfasst werden. In einem Leber-Ultraschall können oft nur chronischen Schäden, die zu einem Umbau der Leber geführt haben, oder Raumforderungen (z.B. Leberkrebs) festgestellt werden. Geringgradige Leberschäden können im Ultraschall oft nicht erkannt werden.

Exakte Aussagen bekäme man, wenn man Lebergewebe unter dem Mikroskop untersuchte. Dazu ist jedoch eine kleine Gewebsentnahme der Leber (sogenannte Leberbiopsie) erforderlich. Somit ist diese Methode für eine langfristige Verlaufsbeobachtung nur bedingt geeignet.

Seit einigen Jahren gibt es verschiedene neue Messgeräte zur Bestimmung der Lebersteifigkeit. Mit einem speziellen Ultraschall wird gemessen, wie steif die Leber ist, was mit dem Vernarbungsgrad korreliert. Die Untersuchung verläuft ähnlich wie eine normale Ultraschalldiagnostik und ist quasi risikolos. Der Arzt misst rechts zwischen den unteren Rippen, dabei fühlt der Patient an der Spitze der Sonde ein leichtes Pochen.

Für verschiedene Erkrankungen gibt es aufgrund intensiver Forschung Grenzwerte, wann eine Leberfibrose oder Leberzirrhose vorliegt. Dadurch kann einigen Patienten eine Leberbiopsie erspart werden. Beim Alpha-1-Antitrypsinmangel allerdings hat bisher niemand die Lebersteifigkeit systematisch untersucht, weshalb es beim Alpha-1-Antitrypsinmangel noch keine etablierten Grenzwerte gibt. Die Studiengruppe unter Leitung der Uniklinik Aachen versucht momentan dies zu ändern, damit eine Frühdiagnose und Verlaufskontrolle ermöglicht werden kann (siehe unten).

Studie zur Leberbeteiligung beim Alpha-1-Antitrypsin-Mangel

Seit 2015 gibt es eine europaweite Initiative zur systematischen Untersuchung der Leberbeteiligung beim Alpha-1-Antitrypsin-Mangel. Die multizentrische Studiengruppe hat es sich zur Aufgabe gemacht, die vernachlässigte Leberbeteiligung beim Alpha-1-Antitrypsin-Mangel systematisch zu untersuchen, damit klare Empfehlungen zur Früherkennung einer Leberbeteiligung entwickelt werden können. Ebenso sollen Vorsorgestandards etabliert werden, damit Patienten mit einer Leberbeteiligung möglichst wenige Komplikationen entwickeln.

Dies ist eine wichtige Initiative, denn die Leberbeteiligung beim Alpha-1-Antitrypsin-Mangel gilt als unterschätzt und unterversorgt. Während die Lungenbeteiligung recht gut untersucht und durch die Gabe von Alpha1-Antitrypsin behandelt werden kann, gibt es bis heute leider kaum Erkenntnisse zum Ausmaß der Leberbeteiligung. Nur durch intensivierte Forschungsbemühungen können diagnostische und therapeutische Fortschritte im Sinne der betroffenen Patienten ermöglicht werden. Weitere Informationen finden Sie im Flyer der Studiengruppe:

Leberstudie Flyer und auf www.alpha1-leber.de

Durch eine Teilnahme an der Studie kann jeder Alpha1-Patient erfahren, ob und inwiefern seine Leber betroffen ist. Vielen Patienten kann eine vorläufige Entwarnung ausgesprochen werden. Mit lebererkrankten Patienten wird gemeinsam besprochen, welche Vorsorgemaßnahmen sinnvoll sind. Die Betroffenen sollen außerdem darüber aufgeklärt werden, welche Faktoren die Leber belasten und letztendlich krank machen können. Durch einen „lebergesunden Lebensstil“ sollen die Komplikationen einer Lebererkrankung beim Alpha-1-Antitrypsinmangel verhindert werden.

Durch einen Fragebogen und eine Blutabnahme möchten die Forscher auch untersuchen, ob es weitere Lebererkrankungen gibt. Wahrscheinlich führt das gleichzeitige Vorhandensein von Alpha-1-Antitrypsinmangel (jeder Genotyp) und einer weiteren Lebererkrankung zu einem stärkeren Leberschaden. Eine Therapie der anderen Lebererkrankung würde so vermutlich das Voranschreiten des Leberschadens hemmen.

Parallel zu den Untersuchungen an Patienten suchen die Forscher in einem Tiermodell zum Alpha-1-Antitrypsinmangel nach bestimmten Belastungsfaktoren. Dadurch soll zukünftig die Entwicklung einer spezifischen Lebertherapie vorangetrieben werden.

Spezialisierte Leber-Untersuchungen in Deutschland

An mehreren Standorten in Deutschland hat die Studiengruppe bereits kostenlose Leber-Untersuchungen angeboten. So war die Gruppe z.B. bei unserer Selbsthilfegruppe in Berlin zu Besuch oder bei unseren Infotagen in Rostock, Bremen und Göttingen. Mehrere Leberabteilungen von Unikliniken kooperieren mit der Studiengruppe und bieten eine Spezialsprechstunde für Alpha1-Patienten an. Innerhalb eines Jahres konnten über 200 Patienten untersucht und beraten werden.

Weitere Informationen

Fragen zur europaweiten Initiative beantwortet das koordinierende Studienzentrum in Aachen (Priv.-Doz. Dr. Pavel Strnad und Dr. Karim Hamesch) – unter 0241-8036606 oder alpha1-leber@ukaachen.de.

Hier finden Sie außerdem eine Übersicht von Schwerpunktpraxen für Lebererkrankungen, die vom Bundesverband Niedergelassener Gastroenterologen Deutschland e.V. (bng) als Schwerpunktpraxis Hepatologie bng e.V. zertifiziert sind.

Weitere Informationen

Video zum Fibroscan

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Alpha-1 und die Leber – tiefere Einblicke und mögliche Ausblicke

Ein wichtiges Ziel der Arbeitsgruppe des Referenten besteht darin, durch Zelltherapie die Funktion der erkrankten Leber zu unterstützen. Dabei geht es um ganz unterschiedliche Erkrankungen. Doch bis zur Umsetzung dieser wissenschaftlichen Ideen braucht es viel Zeit. Bei Medikamenten rechnet man mit 10-15 Jahren Entwicklungszeit, und zelltherapeutische Verfahren benötigen sicher noch länger von Beginn der Forschung bis zur Einführung in die Behandlungspraxis. Die folgenden Ausführungen zeigen, was in der Zukunft möglich wäre.

Alpha-1-Antitrypsin-Mangel als Serpinopathie

Im Blut zirkulieren ganz unterschiedliche Eiweiße. Rund 10 % davon gehören zu den Serpinen (Serin- Proteinase-Inhibitoren). Eines der mehr als 40 Mitglieder dieser Familie ist das Alpha-1-Antitrypsin (AAT). Es hemmt (inhibiert) Proteinasen, unter anderem die Serin-Proteinase Trypsin. Wenn Serpine Fehler in ihrer Zusammensetzung aufweisen, fallen sie aus und lagern sich in den Zellen als Einschlusskörperchen ab, die nicht aus den Zellen herausbefördert werden können und diese schließlich zerstören. In Nervenzellen beispielsweise führt die Ablagerung des Neuroserpins zu einer Form der Demenz. Ein weiteres Problem der fehlerhaft gebildeten Serpine ist der Verlust ihrer normalen Funktion.

Genetischer Lesefehler

Ein genetischer Lesefehler in der Erbsubstanz führt beim Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AAT-Mangel) zur fehlerhaften Faltung des Proteins und zur Erkrankung. Die Erbsubstanz besteht aus Desoxyribonukleinsäure (DNA oder DNS), einem schraubenförmigen Molekül mit zwei Strängen, der Doppelhelix. Paare von Basen sind wie die Sprossen auf einer Leiter angeordnet und halten die beiden parallelen Stränge zusammen. Ein einziger Fehler in einer dieser Basen führt dazu, dass die Doppelhelix eine falsche genetische Information enthält.

Damit die Zelle auf Basis der Erbinformationen Eiweiße herstellen kann, überträgt ein Botenmolekül (die Boten-RNA) die Informationen vom Gen zur „Eiweißfabrik“. Hier, im endoplasmatischen Retikulum, wird das AAT produziert. Danach wird es verpackt und aus der Zelle ausgeschleust. Beim Z-Allel liegt das ursächliche Problem darin, dass an Position 342 der Kette nicht wie normalerweise die Aminosäure Glutamat eingebaut ist, sondern ein Lysin. Durch den genetischen Lesefehler wird jedoch das AAT-Molekül falsch zusammengebaut, seine Faltung und seine räumliche Anordnung sind nicht normal. Dann passt auch die Verpackung nicht. Das Molekül kann die Zelle nicht auf normalem Wege verlassen und nicht in die Blutbahn übergehen.

Normale und krankhafte Leberstruktur

Stellvertretend für die menschliche Leber kann man die feingewebliche Struktur der Leber einer Maus untersuchen. Die Forscher erkennen unter dem Mikroskop, dass um die winzigen Blutgefäße herum, die zum Pfortader-System der Leber gehören, eine bestimmte Sorte von Kontaktstellen die Leberzellen verbindet. Dadurch bilden diese Zellen vermutlich eine gewisse Barriere gegen unerwünschte Stoffe, die mit dem Pfortaderblut vor allem aus dem Darm in die Leber transportiert werden. Die Barriere aus spezialisierten Zellkontakten könnte Gifte oder Krankheitserreger von der Leber fernhalten.

Beim AAT-Mangel existiert dieser regelmäßige Gewebeverband um die Pfortaderäste herum nicht im normalen Maß. Die Schutzfunktion der Barriere fehlt. Stattdessen sind die Zellen mit Ablagerungen von defektem AAT vollgestopft. So wird die Leber verwundbarer gegen unerwünschte Stoffe oder Bakterien aus dem Darm.

Eigentlich hat die Leber eine sehr große Funktionsreserve. Sie kann bis zu 70 % Ausfall ihres Gewebes kompensieren, wenn die restlichen 30 % des Lebergewebes gesund sind. Wenn jedoch mehr und mehr Zellen mit AAT vollgestopft sind, bildet sich im Laufe der Zeit verstärkt Bindegewebe aus, das keine normale Funktion hat.

Lebertransplantation beim Alpha-1-Antitrypsin-Mangel

Wenn die Leber bei Patienten mit AAT-Mangel so stark zerstört ist, dass sie ihre normale Funktion nicht mehr aufrechterhalten kann, kommt nur noch eine Lebertransplantation infrage. Im Vereinigten Königreich entfallen 3,5 % aller Lebertransplantationen bei Kindern und 1,1 % bei Erwachsenen auf Patienten mit AAT-Mangel. In Deutschland ist die Zahl der jährlichen Lebertransplantationen seit 2010 kontinuierlich gesunken. Es gibt zu wenig Spenderorgane. Nur zwei Drittel der Patienten, die auf der Warteliste stehen, werden am Ende auch transplantiert.

Zelltherapie als möglicher Ausweg

Forscher haben in den letzten Jahren nachgewiesen, dass für eine ausreichende Funktion nur 3-5 % der eigentlichen Leberzellmasse erforderlich sind. Wenn es gelänge, genügend funktionsfähige Zellen in die vorhandene Leber einzuschleusen, müsste man nicht das ganze Organ mit einer Transplantation auswechseln.

Dass man die Leberfunktion durch Übertragung von Leberzellen unterstützen kann, zeigen spannende neue Tierexperimente. Nachdem Forscher Leberzellen von einer Spenderratte auf eine erkrankte Empfängerratte übertragen hatten, siedelten sich die Zellen um die kleinen Blutgefäße des Pfortadersystems herum an und arbeiteten ganz normal. Wenn es gelänge, genügend Zellen zu übertragen, könnte eine annähernd normale Leberfunktion erreicht werden. Bei einer sehr seltenen Stoffwechselerkrankung, dem Crigler-Najjar-Syndrom, hat man diesbezüglich bei einer Patientin schon 1998 Erfolge erzielt.

Leberzellen aus Stammzellen züchten

Wissenschaftler können im Labor Leberzellen züchten. Dazu gewinnt man Stammzellen aus Fettgewebe von erwachsenen Mäusen, vermehrt die Stammzellen im Labor und veranlasst sie dazu, sich in Leberzellen umzuwandeln. Der ganze Prozess dauert 3-4 Wochen. Am Ende hat man Zellen gewonnen, die in ihrer Funktion vieles von dem können, was gesunde normale Leberzellen schaffen.

Überträgt man die gezüchteten Leberzellen auf erkrankte Tiere, siedelt sich ein kleiner Teil dieser transplantierten Zellen in der Leber der Empfängermaus an. Bereits eine Woche nach der Transplantation verbessert sich die Leberfunktion. Der Effekt ist jedoch nicht dauerhaft, sodass man nach 7-8 Wochen die Prozedur wiederholen müsste.

Bei Mäusen, die in der Leber einen dem PiZZDefekt ähnlichen Schaden aufwiesen, ist es mit der Stammzelltransplantation gelungen, Entzündung und Bindegewebsbildung in der Leber zu verringern sowie die Leberfunktion vorübergehend zu verbessern. Es gingen weniger Zellen zugrunde, und ein größerer Anteil der Zellen, auch der transplantierten, regenerierte sich wieder.

Eine solche Stammzelltherapie erproben die Forscher auch bei anderen Lebererkrankungen, beispielsweise der Fettleber. Die Übertragung von gezüchteten Leberzellen könnte sich auch für Menschen mit Leberkrebs eignen, denen große Teile der eigenen Leber entfernt werden müssen.