Neues vom Alpha1-Team der Uniklinik RWTH Aachen

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Barbara Burbaum, Malin Fromme, Karim Hamesch und Pavel Strnad

Das Alpha-1-Team der Uniklinik RWTH Aachen um Herrn Prof. Strnad beschäftigt sich seit 2015 mit der Leberbeteiligung. Seitdem hat sich das Wissen um die Folgen für die Leber bei Alpha-1-Antitrypsin-Mangel maßgeblich erweitert. Das Aachener Team ist mittlerweile das europäische Referenzzentrum für die Leberbeteiligung bei Alpha-1-Antitrypsin-Mangel und wird von der europäischen Kommission (European Reference Networks) und der europäischen Lebergemeinschaft (EASL registry grant) unterstützt.

Bei etwa zehn Prozent der Europäer liegt eine Mutation im Alpha-1-Antitrypsin-Gen (das sogenannte SERPINA1-Gen) vor. Die klassische Pi*Z- Mutation liegt bei zwei bis vier Prozent aller Europäer vor. Mittlerweile ist bekannt geworden, dass bei Vorliegen der Mutation bereits auf einer Genkopie (heterozygote Form, Pi*MZ-Genotyp) ein erhöhtes Risiko einer Lebererkrankung besteht, sofern weitere Faktoren wie übermäßiger Alkoholkonsum, Übergewicht oder Diabetes hinzukommen. Dies konnte in den kürzlich veröffentlichten Publikationen des Aachener Teams gezeigt werden. Durch die europaweite Kollaboration mit anderen Wissenschaftlern, Lungenfachärzten und vor allem den Patientenselbsthilfegruppen gelang es, die größte Kohorte an Alpha-1-Patienten aufzubauen und hier eine systematische Charakterisierung der Leber durchzuführen. Derzeit konnten aus über elf europäischen Ländern etwa 1500 Probanden untersucht werden. Für die neueste Veröffentlichung hat das Alpha1-Team die Daten durch eine populationsbasierte Kohorte aus Großbritannien mit circa 450.000 Patienten ergänzt.

Der Pi*MZ-Genotyp geht mit im Durchschnitt etwas erhöhten Leberwerten einher, trotzdem bleiben sie bei den meisten Probanden im Normbereich. In Gewebeproben der Leber konnte gezeigt werden, dass Pi*MZ-Probanden häufig bereits Alpha-1-Einschlusskörperchen aufweisen, selbst wenn diese seltener waren als bei Individuen mit homozygoter Pi*Z-Mutation (Pi*ZZ-Genotyp). Diese Einschlusskörperchen waren bei Probanden mit einer fortgeschrittenen Lebererkrankung besonders häufig. Allerdings konnte das Fehlen von Einschlusskörperchen weder beim Pi*MZ- noch beim Pi*ZZ-Genotyp das Vorhandensein eines Alpha-1-Antitrypsin-Mangels sicher ausschließen, was die Wichtigkeit der Genotypisierung für die Diagnose der Erkrankung unterstreicht.

Pi*MZ-Probanden hatten darüber hinaus eine erhöhte Lebersteifigkeit als solche ohne Mutation, aber eine niedrigere als Probanden mit dem schweren Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (Pi*ZZ). Die Lebersteifigkeit gibt zuverlässigen Aufschluss über den Grad der Vernarbung der Leber. Bei den heterozygoten Pi*MZ-Patienten kann man zusammenfassend ein Ausmaß der Lebererkrankung feststellen, dass zwischen dem von Nicht-Trägern und dem von Pi*ZZ-Patienten liegt. Eine Lebererkrankung wird vor allem durch Stoffwechselfaktoren wie Übergewicht und Diabetes sowie übermäßigen Alkoholkonsum begünstigt.
Bereits frühere Untersuchungen der Aachener Alpha1-Gruppe haben gezeigt, dass Pi*ZZ-Individuen ein bis zu zwanzigfach erhöhtes Risiko besitzen, eine Leberzirrhose zu entwickeln. Prof. Strnad ist trotzdem optimistisch: „Durch unsere Forschung im Bereich des Alpha-1-Antitrypsin-Mangels haben wir jetzt die Möglichkeit, die Entwicklung einer Leberfibrose frühzeitig zu erkennen und durch die aktuellen Arzneimittelstudien zum ersten Mal auch die Chance, den Betroffenen zu helfen.“ Das Aachener Team nimmt derzeit an einer Phase-II-Studie teil, bei der Pi*ZZ-Patienten mit einer fortgeschrittenen Leberfibrose eine sogenannte si-RNA gespritzt bekommen. Das Medikament sorgt dafür, dass das Alpha-1-Antitrypsin nicht mehr hergestellt wird und so die Leber keinem weiteren Stress ausgesetzt ist. Zudem wird demnächst eine weitere Studie beginnen. Hierbei wird das Alpha-1-Antitrypsin aus der Leber ausgeschleust, damit es die verbliebene Restaktivität in der Lunge entfalten kann.

Aus aktuellem Anlass: Alpha-1-Antitrypsin-Mangel und COVID-19?

Auch für Alpha-1-Patienten birgt die aktuelle Situation, ausgelöst durch das Coronavirus, viele Fragen. SARS-CoV-2 ist ein RNA-Virus, welches sich primär durch eine Lungenentzündung auszeichnet. Die Auswirkungen des neuartigen Virus sind Stand derzeitiger Forschung, weil vielfache Folgen auch in anderen Organen beobachtet wurden. Bis jetzt können zwar keine verlässlichen Aussagen über die Wechselwirkung zwischen SARS-CoV-2 und dem Alpha-1-Antitrypsin-Mangel gemacht werden, insgesamt geht man aber davon aus, dass das Ausmaß der Gefährdung durch das Ausmaß der vorliegenden Organschädigung (mit)bestimmt wird. In dieser Hinsicht ist eine große Studie aus Großbritannien zu erwähnen, die insgesamt 5.683 Fälle von verstorbenen, hospitalisierten COVID-19 Patienten analysiert hat. Das Alter stellte einen der größten Risikofaktoren dar. So hatte die Generation der über 80-Jährigen ein 12-fach erhöhtes Risiko gegenüber der Gruppe der 50 bis 59-Jährigen. Darüber hinaus ist das männliche Geschlecht mit einer doppelt so hohen Mortalität assoziiert. Bei Transplantierten kann man eine vier- bis fünffach erhöhte Mortalität bei hospitalisierten COVID-19 Patienten beobachten. Allgemein kann man bei lebervorerkrankten Patienten eine 1,8-fach erhöhte Mortalität beobachten. Verallgemeinernd wird derzeit empfohlen, die Dauertherapie chronischer Erkrankungen, auch wenn diese immunsuppressiv wirken, nicht zu unterbrechen. Genauso verhält es sich mit der Alpha-1-Augmentationstherapie.

Originalveröffentlichungen des Aachener Teams

Bei weiterem Interesse zu den Ergebnissen der Forscher können Sie sich gerne die Originalveröffentlichungen des Aachener Teams anschauen:

  • Strnad P, Buch S, Hamesch K, et al.: Heterozygous carriage of the alpha1-antitrypsin Pi*Z variant in-
    creases the risk to develop liver cirrhosis. Gut. 2019;68(6):1099 1107. doi:10.1136/gutjnl-2018-316228
  • Schneider CV, Hamesch K, Gross A, et al.: Liver Phenotypes of European Adults Heterozygous or Homozygous for Pi*Z Variant of alpha-1 antitrypsin (Pi*MZ vs Pi*ZZ genotype) and Non-carriers; Gastroenterology 2020 May 3. Pii: S0016-5085(20)30577-1
  • Hamesch K, Mandorfer M, Pereira VM, et al.: Liver Fibrosis and Metabolic Alterations in Adults with Alpha-1 Antitrypsin Deficiency Caused by the Pi*ZZ Mutation; Gastroenterology 2019 Sep;157(3):705-719.e18
  • Strnad P, McElvaney NG, Lomas DA. Alpha1-Antitrypsin Deficiency. N Engl J Med. 2020;382(15):1443-1455. doi:10.1056/NEJMra1910234
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